￭用語 遺伝性不整脈

比較的若い世代が致死性不整脈を発症し、心臓突然死を引き起こす可能性のある疾患群
　遺伝性不整脈とは、比較的若い世代において致死性不整脈を発症し、心臓突然死を引き起こす可能性のある難治性疾患群。いずれも、心筋細胞にあるイオンチャネルと呼ばれる経路の流れに関係する遺伝子の変異によって、発症します。
　この遺伝性不整脈の場合、ふだん元気に見えても、ある日突然、心室細動などの危険な不整脈を起こして死亡してしまうことがあります。遺伝性不整脈には、先天性ＱＴ延長症候群、先天性ＱＴ短縮症候群、ブルガダ症候群、カテコラミン誘発多形性心室頻拍などがあります。
先天性ＱＴ延長症候群は突然、脈が乱れて不整脈発を起こし、突然死に至ることもある遺伝性疾患
　先天性ＱＴ延長症候群は、心臓の細胞に生まれ付き機能障害があるために、突然、脈が乱れる不整脈発作や失神発作を起こしたり、時には突然死に至ることもある先天性の疾患。
　医療機関において、心臓の動きをコントロールしている電気刺激の変化を記録する心電計で検査すると、心電図に現れるＱＴと呼ばれる波形の部分の間隔（ＱＴ時間）が、正常な心臓に比べて長くなることから、この疾患名が付けられています。
　常染色体優性遺伝を示す遺伝性の疾患で、性別に関係なく50％の確率で親から子供に遺伝しますが、症状には個人差が大きく、遺伝子に異常があっても必ずしも不整脈発作の症状が現れるとは限りません。まれですが、先天性聾（ろう）と呼ばれる生まれ付きで両耳の聴力障害を伴うものは、常染色体劣性遺伝を示します。
　心臓は収縮と弛緩（しかん）を絶えず繰り返していますが、この先天性ＱＴ延長症候群では、心臓の筋肉である心筋細胞が収縮して全身に血液を送り出した後、収縮前の状態に戻る時間が延長するために、心筋細胞が過敏になって不整脈発作を起こしやすくなります。
　ＱＴ延長症候群には先天性と後天性とがありますが、学童期などの若年から指摘される先天性ＱＴ延長症候群は、心筋細胞の収縮と弛緩に関係する遺伝子に異常があるために起こります。一方、比較的年齢が高くなり、薬剤使用や徐脈に伴って起こる後天性ＱＴ延長症候群も、遺伝子の異常がかかわっています。
　先天性ＱＴ延長症候群の原因は現在、２つが考えられています。１つは、心筋細胞にあるイオンチャネルと呼ばれる経路の異常です。心臓が規則正しく収縮と弛緩を繰り返すには、心臓の上部にある洞結節（どうけっせつ）と呼ばれる部分が１分間に60～80回発生させている電気刺激が正しく伝えられることが重要です。電気刺激を正しく伝えるため、心筋細胞はイオンチャネルという経路を使ってナトリウムやカリウムなどのイオンを出し入れしていますが、このイオンチャネルが正常に働かなくなり、電気刺激が正しく伝えられなくなると、脈が乱れる不整脈発作が起きやすくなります。
　イオンチャネルの異常は、イオンチャネルを作る際に使った設計図の誤り、すなわち遺伝子の異常で起こります。現在では４種類のイオンチャネルに遺伝子の異常が見付かっていますが、この４種類のイオンチャネルの遺伝子に異常が見付からない場合も多く、ほかの種類のイオンチャネルにも異常があるのではないかと考えられます。
　もう１つの原因は、心臓に指令を出す交感神経の異常です。交感神経は、背骨の横に左右１本ずつあり、正常では左右の交感神経から収縮と弛緩を繰り返すように心臓に送られる指令は、バランスが保たれています。先天性ＱＴ延長症候群では、左側の交感神経の働きが右側より勝っており、バランスが崩れています。交感神経のアンバランスがなぜ起こるかは、わかっていません。
　その実数は不明ですが、先天性ＱＴ延長症候群は2500〜5000人に１人程度の発症者が存在すると推定されています。
　先天性ＱＴ延長症候群は原因遺伝子により、不整脈発作の切っ掛けや治療薬の効き方が変わってきます。重症度には個人差が大きく、遺伝子に異常があっても症状が現れない場合があることも知られています。
　症状としては、不整脈発作による動悸（どうき）、立ちくらみ、気分不快や、失神発作、けいれん発作などがあります。発作の多くは、短時間で自然に回復しますが、心室期外収縮や多形性心室頻拍から心室細動となり、回復しない場合は突然死に至ることもあります。
　また、失神発作、けいれん発作は、てんかんと間違えられることもよくあります。先天性聾、四肢の脱力、身体奇形などを伴うものもあります。
　抗不整脈薬と、日常生活における発作誘因の回避で、突然死に至るような致死性不整脈発作はかなり予防できます。正しい診断がとても大切ですので、小児循環器科、循環器科などの不整脈の専門医を受診することが勧められます。
先天性ＱＴ短縮症候群は、脈が乱れて不整脈発作を起こし、突然死に至ることがまれにある遺伝性不整脈
　先天性ＱＴ短縮症候群は、心筋細胞に生まれ付き機能障害があるために、突然、脈が乱れる不整脈発作や失神発作を起こしたり、時には突然死に至ることがまれにあり得る疾患。
　医療機関において、心臓の動きをコントロールしている電気刺激の変化を記録する心電計で検査をすると、心電図に現れるＱＴと呼ばれる波形の部分の間隔（ＱＴ時間）が、正常な状態の心臓に比べて短くなることから、この疾患名が付けられています。
　先天性ＱＴ短縮症候群は、極めてまれな遺伝性の疾患で、正確な発生頻度は明らかになっていません。症状には個人差が大きく、遺伝子に異常があっても必ずしも不整脈発作の症状が現れるとは限りません。
　心臓は収縮と弛緩を絶えず繰り返していますが、この先天性ＱＴ短縮症候群では、心臓の筋肉である心筋細胞が収縮して全身に血液を送り出した後、収縮前の状態に戻る時間が通常よりも短縮するために、心筋細胞が過敏になって不整脈発作が起こりやすくなります。
　先天性ＱＴ短縮症候群の原因は、心筋細胞にあるイオンチャネルと呼ばれる経路の異常です。心臓が規則正しく収縮と弛緩を繰り返すには、心臓の上部にある洞結節と呼ばれる部分が１分間に60～80回発生させている電気刺激が正しく伝えられることが、重要になります。電気刺激を正しく伝えるため、心筋細胞はイオンチャネルという経路を使ってナトリウムやカリウム、カルシウムなどのイオンを出し入れしていますが、このイオンチャネルが正常に働かなくなり、電気刺激が正しく伝えられなくなると、脈が乱れる不整脈発作が起きやすくなります。
　イオンチャネルの異常は、イオンチャネルを作る際に使った設計図の誤り、すなわち遺伝子の異常で起こります。先天性ＱＴ短縮症候群では、これまでに６個の原因遺伝子が報告されています。最も多いＱＴ短縮症候群１型（ＳＱＴ１）の遺伝子の異常は25%程度に認められるとされていますが、そのほかの原因遺伝子の検出頻度は低くなります。
　また、先天性ＱＴ短縮症候群の遺伝子異常は、常染色体優性遺伝の形式をとり、子孫に代々受け継がれて家族性に発症する場合もあり、家族には認めずに本人にのみ遺伝子異常が出現する場合もあります。
　無症状の場合もありますが、まれに心室頻拍や心室細動などの不整脈が発生して失神したり、心停止や突然死に至ったりすることもあります。症状が起こる可能性は、小児から成人のあらゆる年齢層にあります。
　一度でも心停止を起こしたことがある場合、失神または不整脈が出現している場合、家族に同様の発症者がいる場合は、リスクが高いことが予想され、小児循環器科、循環器科などの不整脈の専門医を受診し、適切な検査と治療を受けることが勧められます。
ブルガダ症候群は、心室細動により失神し、突然死にもつながる心疾患
　ブルガダ症候群は、重篤な不整脈である心室細動により失神し、死に至る場合がある心疾患。ブルガーダ症候群とも呼ばれます。
　ふだんは軽度の心電図異常しかみられず、心臓超音波検査でも心臓に異常は見当たりませんし、狭心症や心筋梗塞（こうそく）の兆候もありません。1992年にスペイン人医師ペドロ・ブルガダとその兄弟によって報告されて以来、同様の報告が相次ぎ、ぽっくり病を始めとする原因不明の突然死の一部を占めるのではないか、と考えられるようになりました。
　しかし、疾患の本態は不明。どういったメカニズムで不整脈が発生するのかなど、まだまだ未知の部分が多い疾患です。心臓細胞の表面には、数種類のイオンチャンネルと呼ばれる特殊な蛋白（たんぱく）質が存在しており、ナトリウムやカリウムなどのイオン分子を心臓細胞に出し入れすることで、心臓の電気活動をコントロールしています。これらの蛋白質の異常により、電気活動の異常、すなわち不整脈が起こりやすくなることがわかっています。
　これまでの研究では、ブルガダ症候群の発症者のうち、約２割でナトリウムイオンチャンネル遺伝子（ＳＣＮ５Ａ）の異常が発見され、これが原因ではないかといわれています。といっても、すべての症例がナトリウムイオンチャンネル遺伝子（ＳＣＮ５Ａ）の異常で説明されるわけではなく、他のイオンチャンネルの遺伝子異常、ナトリウムチャンネルでも遺伝子解析の困難な部位であるプロモーター、イントロンなどの遺伝子異常、遺伝子には関係のない後天的な異常、である可能性があります。将来、ブルガダ症候群はいくつかの原因に従って、再分類されるかもしれません。
　日本や東南アジアで発症頻度が高く、40歳前後の男性に多く発症すると見なされ、しばしば３親等以内の血縁者に突然死した人がいます。日本では、発症者の95パーセントが男性で、ブルガダ症候群の素因を持つ人は1000人に１人はいると推定されています。遺伝子解析でも、全人口の約15パーセントにナトリウムイオンチャンネル遺伝子（ＳＣＮ５Ａ）の異常が見付かっており、今後の研究が待たれます。
　症状は突然、心臓けいれんともいえる心室細動が出現して、心臓が細かく震え、ポンプ機能としてはゼロの状態を来すため血圧はゼロに下がりますので、何の兆候もなく失神を起こします。立っていたり、座っていると、その場に転倒します。心室細動のほかに、発作性心房細動を来すこともあります。
　普通、心室細動が出現した場合、すぐにその場で救急蘇生（そせい）を行い、電気ショックを行わないと死につながります。ブルガダ症候群の発症者では不思議なことに、自然に心室細動が止まって正常な脈に戻ってしまうことがあり、繰り返す失神発作としか自覚されないことがあります。
　心室細動発作が活動時よりも安静時、特に睡眠時に起こりやすいため、睡眠中に発作を繰り返していても本人には自覚されないこともあります。同居者がいた場合、夜間に突然もだえてうなり声を上げたり、体を突っ張ったり、失禁したりする発作、すなわち突然の心停止時にみられる全身症状を指摘され、初めて不整脈発作があったことがわかることもあります。睡眠時などの安静時の発作は、再発率が高くなっています。
カテコラミン誘発性多型性心室頻拍は、致死性不整脈を引き起こす可能性がある不整脈
　カテコラミン誘発性多型性心室頻拍は、狭心症や心筋梗塞、心筋症といった心臓の器質的な病変がない場合でも、心室頻拍や心室細動といった致死性不整脈へと直接つながる可能性を有する頻脈性の不整脈。
　小児期の失神や突然死の原因疾患として、近年注目されている不整脈ですが、発生頻度は極めてまれであり、心臓における電気的刺激の伝達にかかわる遺伝子異常によって引き起こされます。
　現在までに心臓のリアノジン受容体ＲｙＲ２の遺伝子異常と、カルセクエストリン２（Calsequestrin ２）というカルシウム結合蛋白の遺伝子異常により引き起こされることが明らかになっており、前者は常染色体優性遺伝を示し、後者は常染色体劣性遺伝を示します。これらの遺伝子異常により、心筋細胞内の筋小胞体に存在するリアノジン受容体（ＲｙＲ）からの異常なカルシウムイオンの放出が起こることが知られています。
　運動や感情の高まり（カテコラミン刺激）に伴って、脳内で放出される神経伝達物質であるカテコラミン（カテコールアミン）が、カテコラミン誘発性多型性心室頻拍の誘因となります。
　カテコラミンは体で興奮系の作用を示す神経伝達物質で、ドーパミン、アドレナリン、ノルアドレナリンが含まれます。ドーパミンは中枢の神経伝達物質として快の感情、学習、意欲、運動、ホルモンの調節などの働きを持ちます。アドレナリンは恐怖のホルモンとして、ノルアドレナリンは怒りのホルモンとして、交感神経系の作動に働きます。
　心筋細胞内の筋小胞体に存在するリアノジン受容体からカルシウムイオンが漏れ出て、これに運動や感情の高まりに伴って脳内で放出されたアドレナリンなどのカテコラミンが加わることによって、心筋細胞内のカルシウムイオンがさらに増加します。これにより心筋細胞の反応が過剰に強く引き起こされ、電気的興奮が異常に高まる結果、心室頻拍や心室細動といった重篤な致死性不整脈を発生させます。
　現れる症状は、動悸や、めまい、失神です。失神は、二方向性心室頻拍、多形性心室頻拍、多形性心室期外収縮、多源性心室頻拍などが誘発され、心室細動に移行することにより起こります。心停止が初めて現れる症状である場合もしばしば見受けられ、突然死につながることもあります。
　カテコラミン誘発性多型性心室頻拍は、幼少時に発症することが最も多く、平均初発年齢は７歳から９歳。時として診断が遅れることがあり、青年期以降または中年期以降に診断される場合もあります。
　約30%の発症者に、失神および突然死の家族歴を認めます。薬剤治療を行わなかった場合、予後はきわめて不良で、40歳までの死亡率が30～50%と高いことが報告されています。薬剤治療を行っても、10年で15％から40%は死亡するとされています。
先天性ＱＴ延長症候群の検査と診断と治療
　小児循環器科、循環器科、循環器内科、不整脈科、不整脈内科などの医師による先天性ＱＴ延長症候群の診断では、発作の既往歴、家族歴などから先天性ＱＴ延長症候群が疑われた場合は、心電図でＱＴ時間の延長とＴ波と呼ばれる波の形の変化を確認します。検査の際に、運動や薬剤による負荷をかけることで、ＱＴ時間の延長がよりはっきりすることがあります。
　遺伝子診断は、治療薬の選択や適切な生活指導のために有効です。近年では、原因遺伝子の型のみではなく、各原因遺伝子の変異部位によって重症度が異なることがわかってきており、ＱＴ時間や遺伝子型、あるいは変異部位に基づいて、リスク評価を行い、治療法を決定します。
　小児循環器科、循環器科、循環器内科、不整脈科、不整脈内科などの医師による先天性ＱＴ延長症候群の治療では、不整脈発作の予防のために、β（ベータ）遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、カルシウム拮抗（きっこう）薬などの抗不整脈薬を内服します。
　内服薬の効果がない場合は、植え込み型除細動器（ＩＣＤ）、交感神経切除術などによる治療を考慮します。
　植え込み型除細動器（ＩＣＤ）は、致命的な不整脈が起きても、それを自動的に感知して止めてしまう装置で、通常、左の胸部に植え込みます。鎖骨下の静脈に沿ってリード線を入れ、心臓の内壁に固定します。
　交感神経切除術は、心臓に指令を送る左側の交感神経を首から胸にかけて切断します。
　なお、後天性ＱＴ延長症候群により、脈が正常よりも極端に遅くなる徐脈性不整脈を起こしている場合は、脈を正常まで速めて発作が起こりにくいようにするため、恒久型ペースメーカーの植込みによる治療を考慮します。
　ペースメーカーは、徐脈時には電気刺激を出して心臓の拍動を調整する装置で、脈の状態は心臓の中に留置したリード線を通して察知します。手術で、ライターほどの大きさのペースメーカーを鎖骨の下に埋め込みます。
　日常生活においては、不整脈発作の誘因となる激しい運動や精神的興奮、驚愕を避ける、発作を誘発しやすい薬剤は服用しないなどの注意が必要です。
先天性ＱＴ短縮症候群の検査と診断と治療
　小児循環器科、循環器科、循環器内科、不整脈科、不整脈内科などの医師による先天性ＱＴ短縮症候群の診断では、不整脈発作や失神発作の既往歴、家族歴などから先天性ＱＴ短縮症候群が疑われた場合は、心電図でＱＴ時間の短縮を確認します。
　ＱＴ時間で280～300ms（ミリ秒）以下、心拍数で補正したＱＴｃ時間（補正ＱＴ時間）で300～320ms（ミリ秒）以下がＱＴ短縮とされていますが、ＱＴｃ時間（補正ＱＴ時間）が330ms（ミリ秒）以下の場合は、先天性ＱＴ短縮症候群である可能性が高くなります。
　一般的に通常の心電図検査は限られた時間の中で情報を集めますが、詳しく検査する場合はホルター心電計を利用します。これは胸に電極をつけて24時間にわたる心電図を記録する携帯式の小型の装置で、運動中や食事中、就寝中などでのＱＴ短縮や不整脈の出現頻度と出現形態を確認できます。
　また、基礎心疾患の有無や運動前後でのＱＴ短縮や不整脈の出現頻度をみる目的で、心臓超音波検査や運動負荷心電図を行います。
　遺伝子診断は、治療薬の選択や適切な生活指導のために有効であるものの、症状を伴う先天性ＱＴ短縮症候群でも現状、遺伝子診断率は低くなっています。
　小児循環器科、循環器科、循環器内科、不整脈科、不整脈内科などの医師による先天性ＱＴ短縮症候群の治療では、無症状で家族に同様の発症者がいない場合、家族に突然死した人がいない場合は、経過観察を行います。
　心室頻拍や心室細動が出現した場合、原因不明な失神を繰り返している場合、家族に同様の発症者がいたり突然死した人がいる場合は、心停止リスクが高いため小児から成人まで年齢を問わず、植え込み型除細動器（ＩＣＤ）を植え込むことがあります。また、一度でも心停止を起こしたことがある場合も、植え込み型除細動器（ＩＣＤ）を植え込みことが第一選択の治療法となります。
　植え込み型除細動器（ＩＣＤ）は、致命的な不整脈が起きても、それを自動的に感知して止めてしまう装置で、通常、左の胸部に植え込みます。鎖骨下の静脈に沿ってリード線を入れ、心臓の内壁に固定します。
　ＱＴ時間を延長させる薬がいくつかあり、抗不整脈薬であるキニジンの内服、ニフェカラントやジソピラミドの点滴静脈注射を行うこともありますが、ＱＴ時間を安定して延長することはできません。
ブルガダ症候群の検査と診断と治療
　ブルガダ症候群の発症者には、特徴的な心電図の波形変化として、右側胸部誘導（心電図検査のＶ１、Ｖ２と呼ばれる項目）の弓を折り曲げたようなタイプのＳＴ上昇と、不完全右脚ブロック様変化がみられます。
　しかし、このような心電図変化は健康診断で実施された心電図検査でも、0.1～0.2パーセントの人にみられるといわれています。最近の報告では、特徴的な心電図変化がみられた人たち全員に、致死性不整脈の危機が迫っているのではなく、大部分の人の予後はとてもよいと考えられています。
　ただし、ブルガダ型心電図を有し、原因不明の失神の既往や、45歳未満での突然死の家族歴を持つ人の評価は、慎重に行わなくてはなりません。ブルガダ型心電図を有するのみで、失神歴も家族歴も有しない人の予後は、良好であると考えられています。中には、最初の症状が突然死であったという不幸な例もあります。
　ブルガダ症候群の発症者に対して、ある種の抗不整脈薬を投与すると心電図異常が強調されたり、減弱したりすることがわかっていますので、集中モニターができる環境においてこれらの薬を投与し、その際の心電図変化を診断の際の判断材料にするピルジカイニド負荷検査などが行われます。
　それ以外にも、心臓の微小な電位変化をみる検査（加算平均心電図）や、携帯型心電計による24時間の心電図検査（ホルター心電図）を行い評価します。また、不整脈専門医のいる施設で心臓電気生理学検査という入院検査を行い、不整脈の起こりやすさを評価します。
　これらすべてを総合的に判断して、その発症者の今後の心室細動出現のリスクを評価していくことになりますが、この評価方法もまだ絶対的なものはなく、議論の余地が大きいところです。
　治療に関しては、疾患自体の原因がはっきりしていないため対症療法に頼るしかなく、現在のところ根治療法はありません。心室細動発作を起こした際は、体外用除細動器（ＡＥＤ）、または手術で体内に固定した植え込み型除細動器（ＩＣＤ）などの電気ショックで回復します。
　心室細動発作を起こしたことが心電図などで確認されていたり、原因不明の心停止で心肺蘇生を受けたことがある人では、植え込み型除細動器（ＩＣＤ）の適応が勧められます。このような発症者は今後、同様の発作を繰り返すことが多く、そのぶん、植え込み型除細動器（ＩＣＤ）の効果は絶大といえます。また、診断に際して行う検査においてリスクが高いと判断された場合にも、植え込みが強く勧められます。
　といっても、植え込み型除細動器（ＩＣＤ）の植え込みはあくまで対症療法であり、発作による突然死を減らすことはできても、発作回数自体を減らすことはできないところに限界があるといわざるを得ません。現在までに、ブルガダ症候群の発作回数を有意に低減する薬剤は、見付かっていません。
　植え込み型除細動器（ＩＣＤ）は通常、左の胸部に植え込みます。鎖骨下の静脈に沿ってリード線を入れ、心臓の内壁に固定します。治療には500万円ほどかかりますが、健康保険が利き、高額療養費の手続きをすれば、自己負担は所定の限度額ですみます。手術後は、入浴や運動もできます。
　ただし、電磁波によって誤作動の危険性もあり、社会的な環境保全が待たれます。電子調理器、盗難防止用電子ゲート、大型のジェネレーターなどが、誤作動を誘発する恐れがあります。
　万一、発作が起きた際の用心のため、高所など危険な場所での仕事は避けたほうがよく、車の運転も手術後の半年は原則禁止。電池取り替えのため、個人差もありますが、５〜８年ごとの再手術も必要です。確率は低いものの、手術時にリード線が肺や血管を破ってしまう気胸、血胸なども報告されています。
カテコラミン誘発性多型性心室頻拍の検査と診断と治療
　小児循環器科、循環器科、循環器内科、不整脈科、不整脈内科などの医師によるカテコラミン誘発性多型性心室頻拍の診断では、運動をしたり、感情が高まって興奮したりする交感神経緊張時に失神を起こすことが多いため、これまでの失神の状況を問診します。また、カテコラミン誘発性多型性心室頻拍と診断されている血縁者がいないか、もくして突然死した血縁者がいないかなどを詳しく問診します。
　安静時心電図は役に経たないため、基礎心疾患の有無や、運動前後あるいは身体的ストレス、感情的ストレスによる不整脈を評価する目的で、心臓超音波検査、運動負荷心電図検査、24時間にわたる心電図を記録するホルタ―心電図検査などを行います。
　βアドレナリン受容体刺激薬を点滴して不整脈を評価する薬物負荷検査、リアノジン受容体ＲｙＲ２の遺伝子変異の有無を解析する遺伝子検査を行うこともあります。
　小児循環器科、循環器科、循環器内科、不整脈科、不整脈内科などの医師によるカテコラミン誘発性多型性心室頻拍の治療では、体内におけるカテコラミンの影響を抑制することに重点を置き、交感神経のアドレナリン受容体であるβ受容体に対するカテコラミンの伝達を遮断するβ遮断薬（交感神経β受容体遮断薬）が第一選択となります。β遮断薬単独で効果が得られない場合は、カルシウム拮抗薬やナトリウム遮断薬を併用することがあります。
　症状の状態に応じて、適切な範囲での運動制限または運動禁止も行います。
　心停止を起こしたことがある場合や、薬剤によって不整脈が抑制されない場合は、植え込み型除細動器（ＩＣＤ）の埋め込み手術を勧めることがあります。植え込み型除細動器は致命的な不整脈が起きても、それを自動的に感知して止めてしまう装置ですが、突然死の予防効果は不完全です。

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