■用語 アザラシ肢症

手や足が直接胴体に付いているため、アザラシのように見える先天性奇形症
　アザラシ肢症とは、四肢、特に上肢の長骨がなかったり、短かったりして、手または足が直接胴体に付いているため、外観がアザラシのように見えることから名付けられた先天性奇形症の一つ。サリドマイド胎芽症の一種で、海豹肢症とも呼ばれ、上肢が全くない場合は無肢症とも呼ばれます。
　そのほか、心臓や消化器の配置異常などの広範囲の異常を引き起こしていることもあります。原因としてはさまざまなものがあると考えられますが、ヨーロッパで1950年代後半、日本で1960年代前半に大量発症したケースは、ドイツで創製されたサリドマイドによる薬害が指摘されています。
　1950年代後半から1960年代前半には、もともと抗てんかん薬として使用されていたサリドマイドが、妊婦のつわりや不眠症の治療薬として用いられており、妊婦が妊娠初期に服用することによる副作用である催奇性により、胎児に影響が出たものとされています。
　日本では1962年９月になってサリドマイドの販売が停止されたものの、これによるとみられる奇形児は死亡児を含めて約1200人。全国の家族が国と製薬会社に損害賠償を要求する訴訟を起こし、1972年までにサリドマイド症児として309人が認定され、１人当たり2800万～4000万円の賠償金の支払いがなされました。
　アザラシ肢症は、サリドマイドの創製以前から報告されているものの、サリドマイド以外の原因についてはいまだ解明されていません。
　サリドマイドを創製したのは、西ドイツ（現在のドイツ）の製薬会社であるグリュネンタール社。サリドマイドは、1957年に睡眠薬「コンテルガン」として世界に向けて売り出され、胃腸薬としても有効なことから、妊婦がつわり防止や眠れない時に服用していました。
　もともとこの非バルビツール酸系の化合物は、合成実験の際に用いる試薬の副産物として、偶然にできたものでした。睡眠薬としての効果は良好で、即効性があり、麻酔のようにクラクラする感じも、皮膚のかゆみなどもありません。それまでの睡眠薬は、連用により危険を伴う副作用が出現するのに対し、サリドマイドにはそういった副作用がなく、気軽に使える新薬として、「妊婦や小児でも安心して飲める安全無害な薬」と宣伝されました。サリドマイドは、致死量が決定できないくらい急性毒性が低かったため、睡眠薬による自殺も防止できるともてはやされ、世界46カ国で発売されました。
　日本では、大日本製薬（現在の大日本住友製薬）が薬学雑誌に掲載されたグリュネンタール社の論文に着想を得て、独自の製法を用いて合成を行い、製法特許を出願しました。そして、わずか１年足らずで厚生省（現在の厚生労働省）の承認を得て、1958年１月から睡眠薬「イソミン」として発売しました。大日本製薬以外にも、国内では10社を超える製薬会社がサリドマイドを販売していましたが、そのシェアの９割以上は大日本製薬のイソミンが占めていました。
　1959年８月には大日本製薬が胃腸薬「プロバンＭ」にサリドマイドを配合して販売し、妊婦のつわり防止に使用されました。
　しかし、やがてサリドマイドを服用した妊婦から、新生児が発育不全で、手足が欠損したまま産まれてくるなどの異常が相次ぎました。サリドマイドには、あらゆる動物の胎児ばかりか、植物の胚にまで奇形を生じさせるほどの強い催奇性があったのですが、妊娠中の動物を使った実験は行われていなかったのです。
　サリドマイドを妊婦が服用すると、母胎の中にいる胎児の手足の成長を促す一連の蛋白質（たんぱくしつ）の機能が阻害され、左右対称性に上肢があっても短い、あるいは小さな手が肩甲骨から直接出ているというような、サリドマイド胎芽症の一種であるアザラシ肢症となった重度の奇形児が産まれてしまうようになります。
　このアザラシ肢症になった新生児の多くは、指の付け根の筋肉が未発達で、隣の指と結合していたり、手足が内側に反っていたりしました。さらに、サリドマイド胎芽症の新生児には、難聴や外耳奇形、心臓や消化器の配置異常が生じていました。
　妊娠の初期３カ月間は、胎児の体の各器官が作られる時期で、この時期にサリドマイドを服用すると、胎児の体の発達を妨げます。どの部分の発達が妨げられるかは、薬を服用する時期によって異なり、それによってさまざまな器官に障害が生じます。
　手足の障害にも、さまざまなタイプがあります。手については、上肢が全くない無肢症、肩から直接手が出ていて指の本数が少ないアザラシ肢症（フォコメリア）、上肢が短い 、 肘（ひじ）から先の骨や親指が欠損している、親指を始めとした指の発達が不十分などの症状がみられます。足については、下肢奇形、股関節脱臼（こかんせつだっきゅう）が生じます。
　耳と顔面の障害には、耳が全くなく高度の難聴を伴う無耳症、耳が小さく高度の難聴を伴う小耳症、顔の表情が作れずコミュニケーションが難しい顔面神経麻痺、悲しい時に涙が出ず物を食べた時に涙が出るワニの涙症候群、眼球の運動が制限されるデュアン症候群が生じます。
　心臓や消化器の奇形としては、心臓疾患、消化器の閉塞（へいそく）・狭窄（きょうさく）、ヘルニア、胆嚢（たんのう）や虫垂の欠損が生じます。
　一般に無耳症は妊娠早期に、上肢障害はこれより少し遅れ、下肢障害はさらに遅い時期に発生することが知られています。
　1950年代後半から1960年代前半には、妊婦が服用した場合にサリドマイド胎芽症の新生児が生まれるという副作用があり得るという認識が薄かったため、サリドマイドの薬害は全世界におよびました。
　日本におけるサリドマイド胎芽症の新生児は、推定約1200人といわれ、世界全体では約7000人。もちろん、病院で処方されたサリドマイドだけでなく、薬局で市販されているサリドマイドの服用によって生じた奇形児も多くいました。薬局で市販されていたサリドマイドについては、患者の母親が服用した事実を証明することができず、また因果関係を認められなかった軽症例が多数いたとされています。さらに、大半が胎児期に死亡し、死産となったので、実際には統計の数倍以上の被害だったとされています。
　サリドマイドは日本では1962年９月に販売停止されましたが、現在はハンセン病の２型らい反応の治療薬、多発性骨髄腫（しゅ）の治療薬として世界で用いられています。日本では使用に当たって、「サリドマイド製剤安全管理手順」の順守が求められています。

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☐用語 エーラス・ダンロス症候群

皮膚、関節が過伸展し、結合組織がもろくなる遺伝性の疾患
　エーラス・ダンロス症候群とは、皮膚や骨、血管、さまざまな臓器などを支持する結合組織が脆弱（ぜいじゃく）になる遺伝性の疾患。
　原因や症状、遺伝形式の違いに基づき、複数の病型に分類されています。1998年の世界保健機関（ＷＨＯ) の国際疾病分類では古典型、関節可動性高進型、血管型、後側湾（こうそくわん）型、多関節弛緩（しかん）型、皮膚脆弱型の６つの病型とその他の病型に分類されていましたが、2017年に改定されて13病型になりました。
　従来は非常にまれな疾患と見なされていたものの、最近では、すべての病型を合わせると、世界的にみて5000人に１人程度の有病率であると推定されています。
　エーラス・ダンロス症候群は遺伝子の変異によって起こる疾患で、発症に関連する原因遺伝子が複数報告されています。例えば、病型の１つである古典型については、ＣＯＬ５Ａ１やＣＯＬ５Ａ２といったⅤ型コラーゲン遺伝子上における異常が認められています。
　ほとんどの病型が、コラーゲン生成にかかわる遺伝子の異常、もしくはコラーゲンの成熟に必須の酵素生成にかかわわる遺伝子の異常で起こります。コラーゲンは、体を構成している全蛋白（たんぱく）質の30％を占めている重要な構成成分で、さまざまな結合組織に強度と弾力性を与える働きをしているため、遺伝子に異常が起こることで、コラーゲンや結合組織の強度や構造を保つためのさまざまな成分の生合成が阻害され、その結果、エーラス・ダンロス症候群が引き起こされると考えられます。
　ほとんどの病型で共通して認められる症状としては、関節の過伸展性、皮膚の過伸展性、結合組織の脆弱性が挙げられます。関節を支える靭帯（じんたい）などの結合組織がもろくなることから、関節は正常な可動域を超えて動き、脱臼（だっきゅう）しやすくなります。皮膚は健常な人と比べて非常に伸びやすく、感触は柔らかで滑らか、もろくて傷が付きやすい、できた傷も治りにくいといった特徴が認められます。
　また、コラーゲンには多くの種類があり、結合組織によりその構成や代謝が異なるために、各病型においては特徴的な症状が現れ、程度には個人差があります。
　病型にもよりますが、エーラス・ダンロス症候群で問題となる症状の１つは、血管がもろくなることです。特に血管型では、易（い）出血性であざができやすいほか、動脈解離や動脈破裂、外傷による出血、腸管や子宮などの内臓破裂が起きることがあり、予防や早期の適切な対応が必要になります。
　エーラス・ダンロス症候群に気付いた際は、皮膚科、皮膚泌尿器科、小児科、整形外科、形成外科、循環器科、遺伝科を受診します。
エーラス・ダンロス症候群の検査と診断と治療
　皮膚科、皮膚泌尿器科、小児科、整形外科、形成外科、循環器科、遺伝科の医師による診断では、特徴的な臨床症状や病歴、家族歴から疾患の可能性を考え、さらにいずれの型に該当するか、将来どんな合併症が起こり得るかを特殊な検査で検討します。
　ほとんどの病型で共通して認められる関節症状や皮膚症状に関しては、関節の可動性や皮膚の過伸展性、委縮性瘢痕（はんこん）などの有無を調べます。皮膚組織の一部を採取する皮膚生検、採取した細胞や尿の成分を調べる検査などを行う場合もあります。心血管超音波（エコー）検査、ＣＴ（コンピュータ断層撮影）検査、ＭＲＩ（磁気共鳴画像撮影）検査、骨のＸ線（レントゲン）検査などの画像検査も検討されます。
　また、コラーゲンの生成や成熟に重要な蛋白質や酵素にかかわる遺伝子異常が複数見付かっていることから、一部の病型では遺伝子解析により、遺伝子に異常がないかどうかを調べる場合もあります。
　皮膚科、皮膚泌尿器科、小児科、整形外科、形成外科、循環器科、遺伝科の医師による治療では、エーラス・ダンロス症候群自体に対する治療法はまだないため、それぞれの症状に応じた対症療法が中心となります。痛みが強い場合には鎮痛剤、血管がもろくなる場合は血圧を下げる薬の処方が検討されます。
　また、関節や皮膚、血管が脆弱であることから、激しい運動を避ける、サポーターを装着するといった予防も重要です。病型によって症状や経過が異なるので、正確な診断と適切な管理が必要となります。
　例えば血管型の場合には、動脈解離、動脈瘤（りゅう）、動脈破裂、腸管破裂、妊娠時の子宮破裂といった重篤な合併症を来す恐れもあるため、予防のための生活管理、専門医による定期的なフォローが必要です。体に負担のかかる検査や手術は、なるべく避けます。
　予後は、血管型以外は良好です。

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☐用語 アメーバ性肝膿瘍

赤痢アメーバが大腸から血行性に転移することにより、肝臓に膿瘍が形成される疾患
　アメーバ性肝膿瘍（のうよう）とは、経口的に侵入した赤痢アメーバという原虫が大腸より経門脈的に吸収されて肝臓に到達し、膿瘍が形成される疾患。
　アメーバ性肝膿瘍は、アメーバ赤痢（赤痢アメーバ症）の一つであり、そのうちの腸管外アメーバ症の一つでもあります。
　赤痢アメーバは人、サル、ネズミなどの大腸に寄生し、糞便（ふんべん）中にシスト（嚢子〔のうし〕）を排出します。このシストに汚染された飲食物を口から摂取することで、次の人へと感染します。急性期の感染者よりも、シストを排出する無症候性の感染者が感染源として重要です。ハエ、ゴキブリを介した感染も起こります。
　感染しても症状が現れるのは、５〜10パーセント程度。現れる場合の症状は、腸管アメーバ症（アメーバ性腸炎）と腸管外アメーバ症に大別されます。
　腸管アメーバ症は、下痢、粘血便、渋り腹、腸内にガスがたまって腹が膨れ上がる鼓腸、排便時の下腹部痛、不快感などの症状を伴う慢性腸管感染症であり、典型的にはイチゴゼリー状の粘血便を排出します。多くは、数日から数週間の間隔で増悪と寛解を繰り返します。
　盲腸から上行結腸にかけてと、Ｓ字結腸から直腸にかけての大腸に、潰瘍（かいよう）が好発します。まれに、肉芽腫（しゅ）性病変が形成されたり、潰瘍部が壊死性に穿孔（せんこう）したりすることもあります。
　一方、腸管外アメーバ症では、腸管部より赤痢アメーバが門脈という血管の血流に乗って肝臓に運ばれ、肝臓に膿瘍が形成されるアメーバ性肝膿瘍が最も高頻度にみられます。そのほか、皮膚、脳、肺に膿瘍が形成されることもあります。
　アメーバ赤痢全体の中で、アメーバ性肝膿瘍の占める割合は約30～40％で、成人男性に多くみられます。高熱、肝腫大、右季肋部（みぎきろくぶ）痛（右脇腹〔みぎわきばら〕の痛み）のほか、吐き気、嘔吐（おうと）、体重減少、寝汗、全身倦怠（けんたい）感などを伴います。膿瘍が破裂すると、腹膜や胸膜、心外膜にも病変が形成されます。
　しかし、実際にはケースごとにさまざまで、症状の軽いものもあれば、中には無症状で経過する場合もあります。粘血便や下痢、腹痛などの腸管症状を欠いたままアメーバ性肝膿瘍を形成することもあり、腸管症状は必ずしも合併するとは限りません。
アメーバ性肝膿瘍の検査と診断と治療
　内科、感染症科の医師による診断は、肝膿瘍による発熱、右脇腹の痛みなどの症状の有無、経過に加えて、腸管アメーバ症の症状である粘血便や下痢、腹痛の有無についても確認します。また、海外渡航歴についても問診します。
　腹部超音波検査、腹部ＣＴ（コンピューター断層撮影）検査を行い、肝膿瘍の存在、また肝膿瘍の部位について、より詳細に確認します。
　右脇腹から針で肝膿瘍を刺して内容物を採取する穿刺（せんし）検査を行い、内容物の中に赤痢アメーバがいるかどうかを顕微鏡で調べます。検出率は50％前後ですが、アメーバ性肝膿瘍の内容物は無臭でアンチョビペースト状、あるいはチョコレート状と表現されることがあるため、診断に際しての参考となります。
　また、血液検査を行い、赤痢アメーバに対する血清アメーバ抗体があるかどうかを調べます。アメ−バ性肝膿瘍での血清アメ−バ抗体の陽性率は、95%以上と報告されています。
　内科、感染症科の医師による治療では、膿瘍液の特徴からアメーバ性肝膿瘍が疑われれば、直ちに抗原虫剤のメトロニダゾール（フラジール）やチニダゾールの投与を開始します。炎症所見、自覚症状などから治療効果を確認しますが、数日ごとに腹部超音波検査を行い肝膿瘍のサイズのチェックも行います。．
　肝膿瘍が破裂する危険性がある場合などでは、体外から細いチューブを肝膿瘍に入れて内容物を体外に排出する治療であるドレナージを開始します。
　炎症所見、自覚症状の消失、肝膿瘍の消失ないしは縮小をもって治療終了の目安とし、ドレナージチューブを抜去します。
　治療効果がみられない場合は、別の抗原虫剤のエメチンやクロロキンの使用も考慮します。汎発性腹膜炎症状を認めれば開腹術を行いますが、それ以外は外科的ドレナージを考慮しません。
　予防には、飲食物の加熱、手洗いの励行、適切な糞便処理が有効。また、シスト排出者との接触に注意する必要もあります。

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☐用語 有馬症候群

乳児期早期より重度の発達遅滞、脳の奇形などを示す遺伝性疾患
　有馬症候群とは、乳児期早期より重度の発達の遅れ、脳の奇形などを示す遺伝性疾患。脳・眼・肝・腎（じん）症候群とも呼ばれます。　
　1971年に、国立精神・神経医療研究センターの有馬正高医師により世界で初めて報告されました。
　重度の運動発達の遅れと知的発達の遅れ、脳の奇形としての小脳虫部欠損、下部脳幹形成異常のほか、網膜の部分欠損に伴う先天性視覚障害、上まぶたが下がる眼瞼（がんけん）下垂、呼吸異常、進行性の重度の腎障害を示し、腎不全のため腎透析ないし腎移植を必要とします。
　有馬症候群はＣＥＰ290遺伝子と呼ばれる遺伝子異常を原因として発症し、常染色体劣性の遺伝形式をとります。日本においては難病指定を受けている疾患の一つであり、2014年の疫学調査で７人の患者がいることが報告されています。
　１種類の遺伝子に注目してみた時、人の細胞には２つ遺伝子が存在していますが、それぞれ１つずつ両親から遺伝子を引き継ぎます。有馬症候群の原因遺伝子であるＣＥＰ290遺伝子も、１つの細胞の中に２つ存在することになります。１つのＣＥＰ290遺伝子に異常があるだけでは、疾患を発症することはありません。
　しかし、両親がそれぞれ１つずつ異常なＣＥＰ290遺伝子を有する場合は、子供に異常なＣＥＰ290遺伝子が同時に伝播（でんぱ）する可能性があります。その結果、子供が２つのＣＥＰ290遺伝子異常を抱えることとなって、疾患を発症することになり、両親は疾患の保因者となります。常染色体劣性遺伝では、疾患が子供に伝わる可能性は、理論上25%であり、疾患の保因者となる可能性は50%です。
　ＣＥＰ290遺伝子は、中心体や絨毛（じゅうもう）として知られる器官に関連して、重要な働きをしています。
　中心体は、細胞増殖の過程において１つの細胞が２つに分裂する際に、重要な役割を担っています。絨毛は、細胞の表面に出ている突起物のような構造をしており、細胞の動きや化学物質による情報伝達に関与する構造物です。特に情報伝達は多くの臓器に存在することが知られており、脳や指、腎臓などの形成に深く関与しています。
　ＣＥＰ290遺伝子に異常が生じると、中心体や絨毛の働きが障害を受けることになり、各種臓器の形成が阻害されることになります。その結果として、有馬症候群で認めるような各種症状を引き起こすことになります。
　同じく絨毛に関与する遺伝子には、ＡＨＩ１、ＮＰＨＰ１、ＮＰＨＰ６（ＣＥＰ290）、MＥM67などが知られており、これらの遺伝子に異常が生じると有馬症候群と類似した症状を引き起こします。全体を含めて、ジュベール症候群関連疾患という名前で知られています。2014年の疫学調査で、日本においては約100人のジュベール症候群関連疾患の患者がいることが報告されています。
有馬症候群の検査と診断と治療
　腎臓内科、内科、形成外科、脳神経外科などの医師による診断は、基本的には臨床症状を基盤として行い、各種の臓器障害の状況を評価するための検査を補助的に行うことがあります。
　頭部ＣＴ（コンピュータ断層撮影）検査やＭＲＩ（磁気共鳴画像撮影）検査では、小脳虫部が形成されていないことが確認されますし、生命活動において必須の部位である脳幹にも形成異常が生じることが観察されます。
　また、腎機能障害を評価するために、血液検査、尿検査を行います。腎臓ＣＴ検査やＭＲＩ検査、超音波検査で、腎臓に嚢胞（のうほう）が形成されていることを確認することもあります。腎臓の組織の一部を採取して顕微鏡で調べる腎生検において、腎臓の嚢胞を病理学的に認めることもあります。
　さらに、有馬症候群は網膜の異常を伴う疾患であることから、網膜電位検査を行うこともあります。
　腎臓内科、内科、形成外科、脳神経外科などの医師による治療では、現在のところ根本的な治療法は存在せず、症状に応じた対症療法が中心となります。
　腎障害が強く、幼少期に薄い尿が多量に出て、脱水、発熱という症状がみられる場合には、適切な水分補給、電解質の補正などが必要となります。腎不全が進んできたら、腹膜透析、人工透析、腎移植などを行うことが検討されます。未治療の場合には、小児期までに亡くなることがあります。
　年齢を重ねるにつれて、運動や知的な発達の遅れが明らかになってくるため、早期の段階からのリハビリテーションや療育を行います。
　また、目の異常では視覚認識ができませんので、危険を回避する環境を作ることが必要になることがあります。無呼吸、過呼吸といった呼吸異常をみることもあるため、人工呼吸管理が必要となることもあります。

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