☐用語 有馬症候群

乳児期早期より重度の発達遅滞、脳の奇形などを示す遺伝性疾患
　有馬症候群とは、乳児期早期より重度の発達の遅れ、脳の奇形などを示す遺伝性疾患。脳・眼・肝・腎（じん）症候群とも呼ばれます。　
　1971年に、国立精神・神経医療研究センターの有馬正高医師により世界で初めて報告されました。
　重度の運動発達の遅れと知的発達の遅れ、脳の奇形としての小脳虫部欠損、下部脳幹形成異常のほか、網膜の部分欠損に伴う先天性視覚障害、上まぶたが下がる眼瞼（がんけん）下垂、呼吸異常、進行性の重度の腎障害を示し、腎不全のため腎透析ないし腎移植を必要とします。
　有馬症候群はＣＥＰ290遺伝子と呼ばれる遺伝子異常を原因として発症し、常染色体劣性の遺伝形式をとります。日本においては難病指定を受けている疾患の一つであり、2014年の疫学調査で７人の患者がいることが報告されています。
　１種類の遺伝子に注目してみた時、人の細胞には２つ遺伝子が存在していますが、それぞれ１つずつ両親から遺伝子を引き継ぎます。有馬症候群の原因遺伝子であるＣＥＰ290遺伝子も、１つの細胞の中に２つ存在することになります。１つのＣＥＰ290遺伝子に異常があるだけでは、疾患を発症することはありません。
　しかし、両親がそれぞれ１つずつ異常なＣＥＰ290遺伝子を有する場合は、子供に異常なＣＥＰ290遺伝子が同時に伝播（でんぱ）する可能性があります。その結果、子供が２つのＣＥＰ290遺伝子異常を抱えることとなって、疾患を発症することになり、両親は疾患の保因者となります。常染色体劣性遺伝では、疾患が子供に伝わる可能性は、理論上25%であり、疾患の保因者となる可能性は50%です。
　ＣＥＰ290遺伝子は、中心体や絨毛（じゅうもう）として知られる器官に関連して、重要な働きをしています。
　中心体は、細胞増殖の過程において１つの細胞が２つに分裂する際に、重要な役割を担っています。絨毛は、細胞の表面に出ている突起物のような構造をしており、細胞の動きや化学物質による情報伝達に関与する構造物です。特に情報伝達は多くの臓器に存在することが知られており、脳や指、腎臓などの形成に深く関与しています。
　ＣＥＰ290遺伝子に異常が生じると、中心体や絨毛の働きが障害を受けることになり、各種臓器の形成が阻害されることになります。その結果として、有馬症候群で認めるような各種症状を引き起こすことになります。
　同じく絨毛に関与する遺伝子には、ＡＨＩ１、ＮＰＨＰ１、ＮＰＨＰ６（ＣＥＰ290）、MＥM67などが知られており、これらの遺伝子に異常が生じると有馬症候群と類似した症状を引き起こします。全体を含めて、ジュベール症候群関連疾患という名前で知られています。2014年の疫学調査で、日本においては約100人のジュベール症候群関連疾患の患者がいることが報告されています。
有馬症候群の検査と診断と治療
　腎臓内科、内科、形成外科、脳神経外科などの医師による診断は、基本的には臨床症状を基盤として行い、各種の臓器障害の状況を評価するための検査を補助的に行うことがあります。
　頭部ＣＴ（コンピュータ断層撮影）検査やＭＲＩ（磁気共鳴画像撮影）検査では、小脳虫部が形成されていないことが確認されますし、生命活動において必須の部位である脳幹にも形成異常が生じることが観察されます。
　また、腎機能障害を評価するために、血液検査、尿検査を行います。腎臓ＣＴ検査やＭＲＩ検査、超音波検査で、腎臓に嚢胞（のうほう）が形成されていることを確認することもあります。腎臓の組織の一部を採取して顕微鏡で調べる腎生検において、腎臓の嚢胞を病理学的に認めることもあります。
　さらに、有馬症候群は網膜の異常を伴う疾患であることから、網膜電位検査を行うこともあります。
　腎臓内科、内科、形成外科、脳神経外科などの医師による治療では、現在のところ根本的な治療法は存在せず、症状に応じた対症療法が中心となります。
　腎障害が強く、幼少期に薄い尿が多量に出て、脱水、発熱という症状がみられる場合には、適切な水分補給、電解質の補正などが必要となります。腎不全が進んできたら、腹膜透析、人工透析、腎移植などを行うことが検討されます。未治療の場合には、小児期までに亡くなることがあります。
　年齢を重ねるにつれて、運動や知的な発達の遅れが明らかになってくるため、早期の段階からのリハビリテーションや療育を行います。
　また、目の異常では視覚認識ができませんので、危険を回避する環境を作ることが必要になることがあります。無呼吸、過呼吸といった呼吸異常をみることもあるため、人工呼吸管理が必要となることもあります。

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☐用語 アルミニウム中毒症

アルミニウムが骨や脳などに沈着することで起きる疾患
　アルミニウム中毒症とは、透析液中や経口アルミニウム製剤中のアルミニウムが骨や脳などに沈着することで起きる疾患。
　アルミニウムは現在まで必須（ひっす）性が証明されていない微量元素で、生体にとって有害元素に相当し、生体への蓄積による中毒が問題になります。
　アルミニウム中毒症の主なものには、アルミニウム骨症とアルミニウム脳症があります。
　アルミニウム骨症は、アルミニウムが骨に沈着して骨軟化症的な変化を生じ、骨折を起こしやすくなる疾患。腎（じん）不全に伴って起こる特有な骨の障害である腎性骨症の一つに、相当します。
　一方、アルミニウム脳症は、アルミニウムが脳に沈着して脳細胞に変性を生じ、言語障害や精神症状などが現れる疾患。
　自然界ではアルミニウムはいろいろな化合物の形態になっており、鉱物や土壌、水、空気、植物、動物などに含まれています。そして、食べ物や飲み物、水や空気などを通して、人間は毎日アルミニウムを摂取しています。また、食品添加物や医薬品、飲料水の浄化剤などにも、アルミニウムは広く使用されています。
　飲食物と一緒に体内に入ったアルミニウムは、約99パーセントが吸収されずにそのまま大便中に排出されることがわかっています。また、わずかに残ったぶんの大部分は腸管を通して吸収された後、腎臓を通って尿とともに排出されます。
　腎臓の機能が極端に低下して、正常な体の調節機能が働かなくなった腎不全の状態になると、水道水など日常生活の飲食物、アルミニウム製剤（消化性潰瘍〔かいよう〕剤、制酸剤など）から体内に取り込まれたアルミニウムは、腎機能の廃絶に伴って腎臓から排出できないために、体内に蓄積します。
　特に血液透析患者では、透析液中に含まれるアルミニウム、高リン血症に対するアルミニウム製剤（水酸化アルミニウムゲル）の投与、あるいは日常生活の飲食物から体内に取り込まれたアルミニウムが貯留し、アルミニウム中毒を招くことが、1970年代から知られていました。
　慢性腎不全では、腎臓におけるビタミンＤ活性化の代謝異常により、高リン血症、低カルシウム血症を引き起こします。そこで、腸管からのリン吸収を抑制する目的で、リン吸着剤が用いられます。従来、アルミニウム製剤（水酸化アルミニウムゲル）がリン吸着剤として広く使われてされてきましたが、長期投与によりアルミニウムが血液中、骨、肝臓、腎臓、肺臓、脳など広く体内に貯留し、アルミニウム中毒を引き起こす結果を招きました。
　現在では、透析患者へのアルミニウム製剤の投与禁止、透析液にはアルミニウムを除去した逆浸透水を使用するなどの対策がとられ、アルミニウム中毒は激減しました。
　アルミニウム中毒を起こし、体内に貯留したアルミニウムが骨に沈着すると、アルミニウム骨症となります。体内に貯留したアルミニウムが脳に沈着すると、アルミニウム脳症となります。
　アルミニウム骨症では、骨のカルシウム沈着部位（石灰化前線）へのアルミニウムの蓄積により、骨の石灰化障害を生じます。この骨の形成に必要不可欠な石灰化障害の結果、骨組織の基質要素の１つである類骨量が増加した状態である高度の骨軟化症を招きます。
　アルミニウム骨症を発症すると、体幹、膝（ひざ）や足などの四肢の広範囲に関節痛、骨痛がみられ、足腰の筋肉低下が起こり、歩行障害を引き起こします。骨折も起こしやすくなります。
　アルミニウム中毒を起こし、体内に貯留したアルミニウムが血液と脳の間にあって、血液中の物質を簡単には脳に通さない血液脳関門と呼ばれる組織を突破して、脳に沈着すると、アルミニウム脳症となります。
　アルミニウム脳症では、脳細胞が変性し、言語障害に始まり、幻覚や幻聴などの精神症状、記憶障害、意識障害、運動障害などが現れます。認知症が現れることもあります。半年くらいで死亡するケースが多くみられます。
アルミニウム中毒症の検査と診断と治療
　泌尿器科の医師によるアルミニウム骨症の診断では、アルミニウム、カルシウムなどの血液検査や骨Ｘ線検査を行います。
　泌尿器科の医師によるアルミニウム脳症の診断では、アルミニウム、リン、カルシウムなどの血液検査を行います。
　泌尿器科の医師によるアルミニウム骨症の治療では、活性型ビタミンＤ３製剤の服用や、腎臓の機能低下時にアルミニウムを含んだ胃腸薬を避けることが有効です。活性型ビタミンＤ３を服用することは、骨の軟化による痛みや骨折を防ぐのに有効です。
　骨に沈着したアルミニウムは、キレート剤（金属封鎖剤）の一つのデフェロキサミンを筋肉注射、または点滴静脈注射によって投与して除去します。
　泌尿器科の医師によるアルミニウム脳症の治療では、腎臓の機能低下時にアルミニウムを含んだ胃腸薬を避けることが有効です。体内に入ったアルミニウムは、キレート剤（金属封鎖剤）の一つのデフェロキサミンを点滴静脈注射によって投与して除去します。
　治療中は、デフェロキサミンの投与による網膜障害、聴力障害、肺ムコール症の発生に注意します。

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☐用語 アロマターゼ欠損症

遺伝性の原因により、エストロゲンが働かない疾患
　アロマターゼ欠損症とは、遺伝性の原因により、女性ホルモンの一つであるエストロゲン（卵胞ホルモン）が働かない疾患。
　常染色体劣性遺伝性の単一遺伝子病で、男性ホルモンの一つであるテストステロンをエストロゲン（卵胞ホルモン）に変換する酵素であるアロマターゼ遺伝子ＣＹＰ１９Ａ１の変異により発症します。
　アロマターゼ欠損症を発症した女性は、胎盤アロマターゼ欠損症により新生児の時から外性器が不明瞭（めいりょう）に男性化し、女性仮性半陰陽と診断されることがあります。２～４歳の女児では、エストロゲン（卵胞ホルモン）が産生されないため、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）と黄体形成ホルモン（ＬＨ）が極めて高くなり、卵巣の一部にできた袋状の腫瘍（しゅよう）内に液体がたまる卵巣嚢腫（のうしゅ）（未破裂卵胞）が出現します。
　思春期には、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）と黄体形成ホルモン（ＬＨ）が高く、エストロゲン（卵胞ホルモン）が低くなり、第２次性徴が起こリません。テストステロンが増加し、徐々に男性化します。骨減少症、骨粗鬆（こつそしょう）症を引き起こすこともあります。
　一方、アロマターゼ欠損症を発症した男性は、正常な性分化、正常な思春期を迎えますが、エストロゲン（卵胞ホルモン）の低下のため、類宦官（るいかんがん）体形という子供のような体形がみられ、骨端線の閉鎖不全によって大人になってもどんどん骨が成長し続け、極めて身長が高くなります。性欲減退が著しく、骨減少症、骨粗鬆症、インスリン抵抗性（耐糖能異常）になります。
　アロマターゼ欠損症の発生はまれで、かつ新しい疾患概念であるため、専門に診断や治療を行う診療科はなく、小児科、小児内分泌科、内科、内分泌代謝内科、産婦人科など複数の診療科で別々に取り扱われています。
　アロマターゼ欠損症を発症した女性は、出生時に医師や看護師によって女性仮性半陰陽が発見されることが望ましいのですが、思春期や成人後に発見されることもあります。思春期になって女子のはずなのに初経（初潮）がなかったり、陰核の肥大や多毛、声の低下などの男性化が起こってくる場合には、できるだけ早く小児科、あるいは小児内分泌科、内科、内分泌代謝内科などの診断を受けるようにします。
アロマターゼ欠損症の検査と診断と治療
　小児科、内科、内分泌代謝内科、産婦人科などの医師による診断では、女性仮性半陰陽を手掛かりとして、血中エストロゲンが低値であることからアロマターゼ欠損症と判断します。確定するために、遺伝学的診断でアロマターゼ遺伝子ＣＹＰ１９Ａ１の変異を検索することもあります。
　小児科、内科、内分泌代謝内科、産婦人科などの医師による治療では、アロマターゼ欠損症の２～４歳の女児ではエストロゲン（卵胞ホルモン）が産生されないため、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）と黄体形成ホルモン（ＬＨ）が極めて高くなり、卵巣嚢腫（未破裂卵胞）が出現しますが、少量のエストロゲンを投与すると嚢腫は消失し、正常な卵胞発育を起こします。
　エストロゲンの投与は２歳からが望ましく、結合型エストロゲン０・15mg（エストラジオール０・25mg）を使用します。10～12歳では、これを０・３mg～１・25mgに増加させ、さらに黄体ホルモン剤も投与し、生理を起こすようにします。14歳までには、低用量経口避妊薬（ＯＣピル）へスイッチします。
　第２次性徴の欠如によりアロマターゼ欠損症が発見された女性に対しても、同じようなエストロゲンの投与により女性ホルモンの補充療法を行います。しかし、遺伝子の異常によって生じる疾患であるため、アロマターゼ欠損症の根本的な治療はできません。
　アロマターゼ欠損症の男性では、14～16歳から少量のエストロゲン（12・５～25μg貼付〈ちょうふ〉剤）を使用します。これにより、骨端線が閉鎖し、骨粗鬆症が予防され、インスリン抵抗性（耐糖能異常）が正常になります。しかし、過剰のエストロゲンの投与は、男性の乳房が女性のような乳房に膨らむ女性化乳房を引き起こしますので、注意が必要です。

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☐用語 アッシャー症候群

難聴と視力障害を合併し、常染色体劣性遺伝を示す疾患
　アッシャー症候群とは、先天的な遺伝子異常を原因として発症する難聴と、網膜色素変性症という視力障害を主要症状とする疾患。
　難聴は生まれ付きである場合がほとんどで、その程度は軽度から重度までさまざまです。網膜色素変性症は10歳ぐらいから発症し、暗い所での見え方が悪くなる夜盲に始まり、徐々に進行して視野が狭くなっていきます。難聴と視力障害は、社会生活を送る上で大きく影響をおよぼす場合もあります。
　難聴と視力障害との合併を特徴する疾患は約40種類と多岐にわたりますが、アッシャー症候群はその中でも最も頻度が高いものと考えられています。日本における調査によると、約10万人当たりにつき６・７人がアッシャー症候群に罹患しています。
　アッシャー症候群は原因遺伝子によっていくつかに分類され、発症し得る遺伝子異常は現在までのところ10個のものが同定されています。
　アッシャー症候群は３つのタイプに分類されますが、タイプ１を引き起こす原因遺伝子としてはＭＹＯ７Ａ遺伝子異常が最も多く、次にＣＤＨ23遺伝子異常です。タイプ２を引き起こす原因遺伝子としてはＵＳＨ２Ａ遺伝子異常が最も頻度が高く、タイプ３を引き起こす原因遺伝子としてはＣＬＲＮ１遺伝子異常が最も頻度が高くなっています。
　アッシャー症候群に関与する遺伝子は、聴覚、平衡感覚、視力にかかわる蛋白（たんぱく）質の産生に深く関与しています。耳の構造は外耳、中耳、内耳と分かれていますが、アッシャー症候群に関与する遺伝子は、内耳中に存在する有毛細胞が正常に働くために重要です。有毛細胞は、音の振動を電気信号に変えて脳に情報を伝えたり、体の傾きを感知するのに重要な働きを持っています。
　また、眼球の構造の中で、網膜は視力を決定するのにとても重要なものです。網膜には光や色を感知する役割を持つ視細胞が存在しており、アッシャー症候群に関与する遺伝子は視細胞が正常に働くのに重要な役割を果たします。アッシャー症候群でみられる遺伝子異常があると、内耳の有毛細胞や網膜の視細胞が正常に機能をすることができなくなり、難聴や平衡感覚障害、網膜色素変性症が出現すると考えられています。
　アッシャー症候群の遺伝形式は、常染色体劣性遺伝と呼ばれる遺伝形式です。この遺伝形式では、両親は症状を発症していないものの遺伝子異常を有しており、異常な遺伝子がそれぞれ両親から子供に遺伝すると、子供が発症することになります。兄弟姉妹に同時に発症することもあります。
　アッシャー症候群の主要症状は、難聴と平衡感覚障害、網膜色素変性症です。遺伝子異常の違いにより、発症時期、症状の程度、症状の進行の仕方は異なることが知られており、タイプ１、タイプ２、タイプ３に分類されています。
　タイプ１は、 生まれ付き重度の感音性難聴がみられます。目の夜盲の症状は10歳前後より生じ始め、物の見える範囲が狭くなったり、光は感じられるが物が読めないなどの症状が出現します。平衡感覚の障害も伴う場合が多く、一人で座ったり歩いたりするのが正常よりも遅れます。また、自転車に乗るのに困難を覚えることもあります。
　タイプ２は、生まれ付き高音障害型難聴という高い音になるにつれて程度が重くなる難聴がみられます。目の症状は思春期以降よりみられることが多いとされています。また、平衡感覚は正常である場合が多いです。
　タイプ３は、アッシャー症候群の中では比較的まれなものであり、進行性の難聴が特徴です。平衡感覚障害と視力障害の発症時期は、さまざまです。
　タイプ１、タイプ２の場合には、生後受けることのできる新生児聴覚スクリーニング検査によって見付かることが多く、その後の精密検査で難聴の程度がわかります。難聴は基本的には進行しないとされますが、進行するケースもあります。
　難聴の診断のためには、耳鼻咽喉（いんこう）科を受診し、聴力検査と遺伝子検査を受ける必要があります。網膜色素変性症に対する診察および治療に関しては、アッシャー症候群であってもなくても特別変わりがありませんので、眼科で診察は可能です。
アッシャー症候群の検査と診断と治療
　耳鼻咽喉科、ないし眼科の医師による診断では、アッシャー症候群は遺伝子異常であり、タイプに応じた原因遺伝子が特定されているものもあり、遺伝子異常を検出するための遺伝子検査が行われることがあります。また、内耳障害（聴覚や平衡感覚障害）、視力障害（網膜色素変性症）を検出するための検査が行われます。耳の聞こえを聴力検査で行ったり、人為的にめまいが生じるかどうかを誘導することもあります。
　網膜色素変性症では眼底検査を行いますし、そのほか視野検査、網膜電図が併用されます。
　耳鼻咽喉科、ないし眼科の医師による治療では、内耳機能の保持と網膜色素変性症の治療が中心となります。これらの症状は先天的な部分もありますが、社会生活を送るにつれて徐々に困難を覚えるようにもなるため、早期の治療介入が大切です。
　難聴に対しては症状の程度に応じて、聴力を補う補聴器や人工内耳の早期からの使用、およびリハビリテーションの開始が検討されます。特にタイプ１の場合には、言葉を覚えるために早期から人工内耳を使用して聴力を補うことが重要で、場合によっては言葉のトレーニングが必要になることもあります。タイプ２の高度障害型難聴の場合には、人工内耳の使用により聴力の大幅な改善が可能であることが確かめられつつあります。
　視力障害に対しては対症療法として、遮光眼鏡の使用、ビタミンＡや循環改善薬の内服、低視力者用に開発された各種補助器具の使用などが行われます。より根治的な治療方法として、ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）を用いた治療や人工網膜の使用なども実用段階に近付いており、予後の改善につながることが期待されています。

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